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Ausgabe 188

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ÖSTERREICH JOURNAL NR.

ÖSTERREICH JOURNAL NR. 188 / 05. 09. 2019 Wissenschaft & Technik Das Trojanische Pferd im Molekül 82 An der Universität Wien und der ÖAW gelang die Entwicklung eines eigentlich als Naturstoff vorkommenden modifizierten Wirkstoffs, der künftig in der Medikamentenentwicklung als Immunsupressivum verwendet werden könnte. Chemiker sind seit jeher fasziniert von der Natur. „Die Natur ist eine herausragende Chemikerin“, erklärt Nuno Maulide, Professor für organische Chemie an der Universität Wien und österreichischer Wissen - schaft ler des Jahres 2018, „auch, weil sie Mil - lionen von Jahren Zeit hatte, um eine ausgeklügelte chemische Maschinerie aufzubauen, welche bis dato in Komplexität und Effizienz unerreicht bleibt.“ Die so genannten Naturstoffe sind in dieser Hinsicht besonders faszinierend. Diese Substanzen werden für verschiedenste An - wen dungen von lebenden Organismen hergestellt: unter anderem zur Verteidigung, als Sinnesmoleküle oder auch zur Kommunikation als Warn- oder Lockstoffe. Beispielsweise kann eine Pflanze, die durch bestimmte Parasiten bedroht wird, durch jahrtausendlangen evolutionären Druck die Fähigkeit er - langen, eine Klasse bestimmter Chemikalien zu erzeugen, die den Parasiten töten oder zu - mindest vertreiben können. Viele Naturstoffe besitzen sehr komplexe und ausgeklügelte chemische Strukturen und sind auf bestimmte Spezies spezifisch abgestimmt – das heißt, sie werden nur von einem sehr kleinen Spektrum von Organismen hergestellt. Die FR-Moleküle: Naturstoffe mit außerordentlichen Eigenschaften Im Jahre 2003 isolierte ein japanisches Chemieunternehmen drei Naturstoffe aus dem Mikroorganismus Pseudomonas fluorescens, die sogenannten FR-Moleküle (Abb 1). Auffallend war die herausragende Komplexität dieser Naturstoffe, welche immunsuppressive Eigenschaften besitzen. Immunsuppressive Me dikamente sind weiterverbreitet bei der Behandlung von Abstoßungsreaktionen von Transplantaten oder Autoimmunerkrankungen. Die Suche nach neuen Immunsuppresiva mit eindeutiger Wirkungsweise ist deswegen dringend notwendig, um im - mun supressive Therapie sicherer und effizienter zu machen. Viele Forschungsgruppen haben in den letzten Jahren versucht, die Synthese der © Giovanni Di Mauro / Maulide Group © Universität Wien / Maulide Group FR-Moleküle im Labor nachzustellen – vergeblich. „Sie scheiterten alle an der Achillesferse des Moleküls: dem Makrozyklus, welcher drei aufeinanderfolgende Doppelbindungen besitzt“, erklärt Nuno Maulide, seit November 2018 auch Adjunct Principal Investigator am CeMM. Lösung für langjähriges Problem Maulide und seine Forschungsgruppe ha - ben daher eine neuartige chemische Reaktion entwickelt, welche die Synthese dieser Makrozyklen in hoher Effizienz aus einfachen Startmaterialien ermöglicht. „Wir versteckten kurzerhand die komplizierten Doppelbindungen in einer ,versiegelten‘ Form, da - mit diese zu einem späteren Zeitpunkt wie der freigesetzt werden können und ihre Wirkung entfalten. So wie ein ,Trojanisches Pferd‘“, scherzt Yong Chen, Erstautor der Studie. Dazu installierten die ForscherInnen zu - nächst einen kleineren Ring, welcher aus nur vier Kohlenstoffen zusammengesetzt ist und die Doppelbindungen des Naturstoffs mas - kiert (Abb 2). Diese Herangehensweise führt Abb. 2 Abb. 1 »Österreich Journal« – http://www.oesterreichjournal.at zu einem sehr kurzen Syntheseweg der FR- Moleküle. „Wir können nun mehrere Gramm des Naturstoffs herstellen; das natürliche Vorkom - men liefert maximal einige Milligramm – ein großartiger Fortschritt. Außerdem sind unsere Moleküle nicht unterscheidbar von jenen Stoffen, die aus Pseudomonas fluorescens iso liert wurden“, so Maulide. Variationen führen zu einem besseren Medikament Da die WissenschafterInnen nun die Struktur im Labor nachbauen können, gibt es unzählige Varianten und Spielarten. So haben die ChemikerInnen bereits ein „Analog“ gefunden – ein neues Molekül, welches dem Naturstoff ähnelt, allerdings kleinere Modifikationen aufweist –, das fast 100-mal potenter ist als der in der Natur vorkommende Stoff. „Die Zusammenarbeit zwischen Uni versität Wien und CEMM hat zu echten Synergieeffekten geführt“, erklärt Stefan Kubicek am CeMM – Forschungszentrum für molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften und Co-Autor der Studie. „Es gibt noch so viele offenen Fragen: Was ist der genaue Wirkungsmechanismus dieser Stoffe? Können wir die biologische Aktivität noch weiter steigern? Exzellente Forschung führt immer zu mehr Fragen als Antworten“, so Maulide abschließend. n Publikation: „A domino 10-step total synthesis of FR252921 and analogues, complex macrocyclic im munosuppressants”: Yong Chen, Guilhem Cous - sanes, Caroline Souris, Paul Aillard, Dainis Kaldre, Kathrin Runggatscher, Stefan Kubicek, Giovanni Di Mauro, Boris Maryasin, Nuno Maulide In: Journal of the American Chemical Society DOI: doi.org/10.1021/jacs.9b07185

ÖSTERREICH JOURNAL NR. 188 / 05. 09. 2019 Wissenschaft & Technik Langsame Elektronen gegen den Krebs 83 Bei der Ionentherapie nutzt man komplizierte atomphysikalische Effekte, um Krebszellen zu zerstören. An der TU Wien identifizierte man nun einen Mechanismus, der das deutlich erleichtert. In der Krebstherapie verwendet man heute oft Ionenstrahlen: Elektrisch geladene Ato - me werden auf den Tumor geschossen, um Krebszellen zu zerstören. Dabei sind es al ler - dings gar nicht die Ionen selbst, die den entscheidenden Schaden anrichten. Wenn Ionen durch festes Material dringen, können sie einen Teil ihrer Energie auf viele einzelne Elektronen verteilen, die sich dann mit recht niedriger Geschwindigkeit weiterbewegen – und genau diese Elektronen zerstören dann die DNA der Krebszellen. Dieser Mechanismus ist vielschichtig und noch nicht vollständig verstanden. An der TU Wien konnte nun gezeigt werden, daß ein bisher in diesem Zusammenhang wenig beachteter Effekt eine wesentliche Rolle spielt: Durch den sogenannten interatomaren Coulomb-Zerfall kann ein Ion zusätzliche Energie an umliegende Atome abgeben. Da - durch wird sehr lokal eine erstaunlich große Anzahl von Elektronen frei – und zwar ge - nau mit der passenden Energie, um die DNA der Krebszellen optimal zu schädigen. Um die besondere Wirksamkeit der Ionentherapie zu verstehen und weiter zu verbessern, muß dieser Mechanismus unbedingt mitberücksichtigt werden. Das Ergebnis wurde nun im Fachjournal „Journal of Physical Chemistry Letters“ publiziert. Ein schnelles Teilchen – oder viele langsame Wenn ein geladenes Teilchen mit hoher Geschwindigkeit durch ein Material dringt – zum Beispiel durch menschliches Gewebe – dann richtet es entlang seines Pfades ein grosses atomphysikalisches Durcheinander an: „Eine ganze Kaskade von Effekten kann da - durch ausgelöst werden“, sagt Janine Schwestka, Erstautorin der aktuellen Publikation, die derzeit im Team von Prof. Friedrich Aumayr und Richard Wilhelm an ihrer Dissertation arbeitet. Wenn sich das Ion zwischen anderen Atomen hindurchbewegt, können diese und weitere Teilchen ionisiert werden, schnelle Elektronen fliegen herum, die dann wieder mit anderen Teilchen zu - Foto: TU Wien Janine Schwestka sammenstoßen. Letztendlich kann ein schnel - les, geladenes Ion einen Teilchenschauer aus hunderten Elektronen mit jeweils viel niedrigerer Energie auslösen. Aus dem Alltag sind wir gewohnt, daß schnelle Objekte dramatischere Auswirkungen haben als langsame: Ein mit voller Wucht getretener Fußball richtet im Porzellanladen größeren Schaden an als ein sanft gerollter. Auf atomarer Ebene trifft das aber nicht zu: „Die Wahrscheinlichkeit, daß ein langsames Elektron einen DNA-Strang zerstört, ist viel größer. Ein sehr schnelles Elektron hingegen fliegt meistens einfach am DNA-Molekül vorbei, ganz ohne Spuren zu hinterlassen“, erklärt Janine Schwestka. Von einer Elektronenschale zur anderen Das Team der TU Wien nahm nun einen ganz besonderen Effekt genauer unter die Lupe – den interatomaren Coulomb Zerfall. „Die Elektronen des Ions können unterschiedliche Zustände annehmen. Je nachdem, wie viel Energie sie haben, befinden sie sich in einer der inneren Schalen, nahe am Atomkern oder in einer äußeren Schale“, sagt Ja - nine Schwestka. Nicht alle möglichen Elek - tronen-Plätze sind besetzt. Wenn eine Elek - »Österreich Journal« – http://www.oesterreichjournal.at tronenschale im mittleren Energiebereich frei ist, dann kann ein Elektron aus einer Schale mit hoher Energie dorthin überwechseln. Dabei wird Energie frei – und die kann nun über den interatomaren Coulomb-Zerfall an das Material abgegeben werden: „Das Ion überträgt diese Energie auf mehrere Atome in der direkten Umgebung gleichzeitig. Aus all diesen Atomen wird jeweils ein Elektron herausgelöst, aber weil die Energie auf mehrere Atome aufgeteilt wird, handelt es sich dabei um lauter recht langsame Elektronen“, erklärt Schwestka. Xenon und Graphen Mit Hilfe eines ausgeklügelten Versuchs - aufbaus konnte man nun zeigen, wie wirkmächtig dieser Prozess ist: Mehrfach geladene Xenon-Ionen wurden auf eine Graphen- Schicht geschossen. Elektronen aus den äußeren Xenon-Schalen wechseln auf eine Position in einer anderen Schale mit kleinerer Energie, dafür werden aus zahlreichen Kohlenstoff-Atomen der Graphen-Schicht Elektronen herausgelöst, die dann von einem Detektor aufgefangen werden, um ihre Energie messen zu können. „Tatsächlich konnten wir auf diese Weise zeigen, daß der interatomare Coulomb-Zerfall einen sehr wichtigen Beitrag zur Entstehung zahlreicher freier Elektronen im Material leistet“, sagt Prof. Friedrich Aumayr. Um die Wechselwirkung von Ionenstrahlen mit festen Materialien oder organischem Gewebe richtig zu beschreiben, muß dieser Effekt unbedingt berücksichtigt werden. Wichtig ist das einerseits für die Optimierung von Ionenstrahltherapien zur Bekämpfung von Krebs, aber auch für andere wichtige Bereiche – etwa für die Gesundheit der Besatzung von Raumstationen, wo man stän - digem Teilchenbombardement der kosmischen Strahlung ausgesetzt ist. n Originalpublikation: J. Schwestka et al., Charge- Exchange-Driven Low-Energy Electron Splash Induced by Heavy Ion Impact on Condensed Matter, J. Phys. Chem. Lett.201910XXX4805-4811 https://doi.org/10.1021/acs.jpclett.9b01774

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